클라이언트: 유럽에 본사를 둔 생명공학 회사
치료 영역: 염증성 질환
목표: TNF-R1에 대한 1가 치료제를 위한 항-약물 항체 분석법의 개발
프로젝트 배경
생물 치료제의 면역원성 평가는 약물 후보의 안전성 및 효능을 평가하기위한 규제 요구 사항 및 핵심 매개 변수입니다. 항약물 항체(ADA)를 측정하는 면역원성에 대한 검정은 일반적으로 정확한 샘플 스코어링(양성/음성)을 보장하기 위해 분석 절단점에 의존합니다. 그러나 생명 공학 회사가 새롭고 고도로 엔지니어링 된 모노클로날 항체 (mAb) 구축물에 대한 그러한 분석 중 하나를 개발하기 위해 우리에게 접근했을 때 Agilex Biolabs의 R & D 팀에 독특한 도전이 제시되었습니다.
도전 과제
- 혁신적인 mAb는 두 개 대신 하나의 결합 도메인을 갖는 구축물이다.
- 약물 순진한 혈청 샘플의 상당 부분은 방법 개발 단계 동안 분석에서 강한 반응성을 보였다.
- 분석 절단점의 계산을 위한 고도로 가변적인 데이터 세트.
- 샘플을 채점할 부정확한 임계값
- 반응성이 기존의 ADA에 의해 주도되는 것으로 관찰된다는 가설
해결책
스폰서와의 긴밀한 협력을 통해 의약품 내의 높은 수준의 엔지니어링이 기존 ADA의 원동력이 될 수 있다는 데 동의했습니다. 문학 리뷰 (네덜란드, M., 외. 2013)는 동일한 표적에 대한 다른 고도로 설계된 구조물이 기존 ADA에 의해 주도 된 심각한 안전성 및 효능 문제를 가지고 있음을 추가로 확인했습니다. 따라서 Agilex 팀은 먼저 다음과 같은 방법으로 과학적 문제를 해결하기로 결정했습니다.
- 면역 글로불린의 반응성이 높은 혈청의 하위 집합을 고갈시키는 것
- 고갈 후, 샘플을 분석에서 재분석하고 반응성을 비교하였다.
- 반응성을 분석으로부터 제거하고, IgG 및 IgM 항체에 의해 구동되는 반응성을 확인하였다.
다음은 분석 문제를 통해 해결 된 것입니다.
- 혈청 개체의 큰 패널을 스크리닝하여 얼마나 많은 인구가 반응성을 보였는지 확인합니다.
- 연구팀은 백 개의 표본 중 약 60%가 반응성을 보였다고 낙관했다. 이것은 우리가 컷 포인트 계산에 적합 할 수있는 백 개마다 약 사십 개의 샘플을 가지고 있음을 의미했습니다.
- 따라서 스폰서와의 토론에서 컷 포인트 설정에 사용할 수있는 비 반응 인구를 결정하기 위해 이번에는 삼백 개의 샘플을 다시 선별하기로 동의했습니다.
- 이것은 모든 계층에 걸쳐 샘플의 성공적이고 정확한 채점을 수행했습니다. ADA 분석 수행 할 수 있습니다.
참조
Holland, M.C., Wurthner, J.U., Morley, P.J., Birchler, M.A., Lambert, J., Albayaty, M., Serone, A.P., Wilson, R., Chen, Y., Forrest, R.M., Cordy, J.C., Lipson, D.A. and Bayliffe, A.I. (2013). 인간에서 가변 중쇄 (VH) 쇄 Ig 서열에 대한 자가항체는 TNF-α 수용체 1의 VH 도메인 항체 길항제의 안전성 및 임상적 약리학에 영향을 미친다. 임상 면역학 저널, 33 (7), pp.1192-1203.)
정의
- 면역원성: 면역 반응을 유도하는 항원 (예를 들어, 투약 된 약물)의 능력. 생물 요법의 경우, 이것은 항 약물 항체 (ADA)로 알려져 있습니다.
- 컷 포인트: 테스트 계층에 따라 일반적으로 5%, 1% 또는 0.1%의 위양성률을 갖는 샘플의 양성 또는 음성 상태를 정의하기 위해 통계적으로 파생된 컷오프입니다.
